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行业新闻

2019-09-26烟酰胺单核苷酸的生物功效研究

烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide,NMN)是哺乳动物体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)补救合成途径的中间体。近年研究发现,人为补充NMN能够修复脑损伤、改善胰岛功能、保护心脏免于缺血再灌注损伤、修复脑线粒体呼吸缺陷,对老年退行性疾病、视网膜退行性疾病、2型糖尿病、脑出血等均具有一定治疗作用。

NMN(烟酰胺单核苷酸)是烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphate ribose transferase,Nampt)反应的产物,是NAD+的关键前体之一。在哺乳动物体内,NMN由烟酰胺(Nicotinamide,Nam)在Nampt的催化下生成,随后NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nicotinamide mononucleotideadenosine transferase,Nmnat)的催化下生成NAD+。细胞外NMN需要去磷酸转化为烟酰胺核苷(Nicotinamide riboside,NR)才能进入肝细胞内部,进入胞内后,NR在烟酰胺核苷激酶1(Nicotinamide riboside kinase,NRK1)的作用下磷酸化生成NMN,随后NMN和ATP结合生成NAD+。NMN在人体内通过转化为NAD+来发挥其生理功能,如激活NAD+底物依赖性酶Sirt1(组蛋白脱乙酰酶,又称沉默调节蛋白)、调节细胞存活和死亡、维持氧化还原状态等。近期研究发现,通过调节生物体内NMN的水平,对心脑血管疾病、神经退行性病及老化退行性疾病等有较好的治疗和修复作用;另外,NMN还可通过参与和调节机体的内分泌,起到保护和修复胰岛功能,增加胰岛素的分泌,防治糖尿病和肥胖等代谢性疾病的作用。

研究发现,NMN可通过激活Nampt-NAD+防御系统,保护脑神经和促进血管及神经再生,对脑出血及脑出血转化造成的神经损伤均有较好保护作用,是潜在的抗卒中治疗药物。Park等通过分析NMN在脑组织中的代谢过程发现,NMN通过改善缺血后组织的生物能量代谢防止脑缺血诱导的神经细胞凋亡,并促进脑缺血后的神经再生,因此NMN对缺血性脑损伤有強保护作用。对于出血性脑损伤,提高NMN水平可以降低梗死组织中血红蛋白含量,减轻出血和水肿,降低由氧化应激造成的脑组织氧化毒性损伤。进一步研究表明:NMN增强了2种细胞保护蛋白的表达,即核转录因子E2相关因子2(Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2,Nrf2)和血红素加氧酶(Heme oxygenase,HO-1),激活了Nrf2/HO-1信号通路,抑制脑神经炎症和氧化应激,减轻了大脑内出血后的损伤。

NMN对心脏缺血再灌注的治疗作用 心脏缺血后再灌注是一种危及生命的缺血性损伤,该过程伴随不可避免的心肌细胞死亡和严重脏器功能障碍。缺血预处理(Ischemic preconditioning,IPC)是一种通过激活Sirt1介导的内源性防御机制, 可保护短暂缺血再灌注过程心肌活力。Yamamoto等研究表明,NMN可通过模拟IPC的保护作用保护心脏。缺血后心脏中的NAD+含量降低,外源性NMN可增加心脏中的NAD+和NADH含量,减少梗塞面积,且数据显示NMN减少梗死面积的大小与Sirt1表达水平正相关。此外,心脏中Nampt的表达水平在病理条件下会下调,如缺血、缺血再灌注和压力过载,进而影响了NAD+的生物合成,破坏了Sirt1活性的调节机制,导致了压力超负荷小鼠心肌细胞凋亡,心脏代偿失调。Masamichi等研究表明,在心脏衰竭的模型小鼠中,NMN治疗恢复了心肌细胞中的NAD+水平,提高了Sirt1的脱乙酰酶活性和与丝裂霉素功能相关的基因表达水平。

NMN的生物活性

NMN缓解和改善缺血性心脑组织损伤

NMN对脑卒中的治疗作用 脑卒中,是一种由脑部血液循环障碍引起的急性脑血管。

有较高的死亡率和致残率,严重威胁人类健康。

NMN改善氧化相关的退行性疾病和身体机能障碍

NMN对阿尔茨海默氏病的治疗作用 随着社会老龄化趋势的加速, 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病率逐年上升。该病是一种中枢神经系统性病变,以认知功能障碍和记忆损害为主要特征。线粒体结构和功能的异常是AD的发病因素之一,而NMN促进线粒体的能量代谢,对改善认知功能和记忆功能具有重要作用。LongAaron等研究发现,当提高机体内NMN水平后,NAD+可用性随即增高,提高了线粒体耗氧速率(OCR),促进了线粒体的融合,减少裂变趋势,使线粒体在海马亚区域产生更长的线粒体,从而改善线粒体的呼吸功能。β-淀粉样蛋白寡聚体(Amyloidβprotein,A β ) 被认为是导致AD的主要神经毒剂。XiaonanWang等研究发现,NMN通过改善能量代谢,抑制氧化应激,改善了由Aβ1-42低聚体导致的阿尔茨海默病大鼠的认知和记忆功能,恢复了NAD+和ATP的水平,减少AD小鼠海马切片中ROS(活性氧簇)的积累。Zhiwen Yao等研究发现,NMN通过激活c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase,JNK),改善了AD小鼠的行为认知障碍,抑制了β-淀粉样蛋白生成,减轻了神经系统淀粉样斑块负荷、突触损伤和炎症反应。以上实验表明,NMN可作为治疗AD的潜在药物。

NMN对帕金森病的治疗作用 帕金森病(Parkinson’s disease,PD)以运动迟缓、静止性震颤、强直、步态姿势异常等运动症状和嗅觉减退、焦虑抑郁、便秘等非运动症状为主要临床表现,是一种多发生于老年人的中枢神经系统变性疾病。该病的发病机制较为复杂,仍未明了,所以几乎没有有效的治疗方法。LEI LU等研究表明:NMN可以提高神经细胞存活率,减少细胞凋亡,恢复NAD+和ATP水平,抑制细胞凋亡,抵御能量损伤,改善线粒体抑制剂诱导的能量代谢障碍。相比阿尔茨海默。琋MN对帕金森病的影响研究较少,需要更多的体内实验数据以证明其有效性。

NMN对血管障碍的治疗作用 与老龄化相关的另一类严重威胁健康的疾病是心血管疾病(Cardiovascular diseases,CVD),它具有发病率高、致残率高、危害人群广等特点。这类疾病主要是由于机体老化后,氧化系统和抗氧化系统失衡,血管中超氧化物堆积造成了机体氧化损伤。Picciotto等研究发现,补充NMN可以降低血管氧化应激,改善主动脉硬化和血管功能障碍;补充NMN可以减少整个血管中胶原蛋白的积累,增加动脉弹性蛋白积累,降低动脉硬化,延缓随着年龄的增长而发生的动脉老化。NMN主要通过增加血管系统中的NAD+生物利用度,恢复动脉中Sirt1的活性,改善由老化导致的内皮功能障碍和大型弹性动脉硬化。NMN也可以通过增强三羧酸循环和电子传递链的代谢通量,减少细胞中活性氧的积累,以及增加NADPH(还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸)水平,维持谷胱甘肽和硫氧还原蛋白抗氧化系统。另外,NMN还可以改善血浆中脂质分布和维持血糖水平,从而改善血管功能。

NMN对急性肾损伤的治疗作用 急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)的发病率和死亡率逐年上升,已经越来越引起人们重视。Yi Guan等研究表明,Sirt1和NAD+的水平随着年龄增长而降低;老年生物体肾脏中的NAD+和Sirt1减少会导致AKI的易感性增加;补充NMN可以保护小鼠免受顺铂(可用于抑制DNA的复制)诱导的AKI;NAD+/Sirt1保护肾的机制涉及JNK途径的表观遗传调控;在体外,Sirt1通过调节JNK信号通路来减弱应激反应。在老年人中内源性NAD+被认为是AKI的潜在治疗靶点,通过补充NAD+的中间体NMN是一个好的治疗策略。

NMN延缓衰老作用 Mills等研究发现,NMN能够显著改善小鼠与年龄相关的生理衰退,如抑制年龄相关的体重增加,增强能量代谢,改善胰岛素敏感性和血浆中脂质分布,改善眼部功能;NMN通过组织特异性方式预防年龄相关的基因表达变化,并且增强骨骼肌中的线粒体的氧化代谢,至少部分地介导其抗衰老作用。Kawamura等研究表明,在大鼠体内,作为抗老化候选化合物的NMN比Nam保留时间长。因为Nampt被NAD+抑制,Nam不通过Nam→NMN→NAD+途径转化为NAD+,而是通过Nam→烟酸(NiA)→烟酸单核苷酸(NaMN)→烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)→NAD+途径制备NAD+;另一方面,来自NMN的NAD+合成不受细胞NAD+水平的调节,因此NAD+的增加更为容易。根据代谢控制机制和许多关于NMN的报道,NMN作为NAD+前体可能比Nam更有效。因为Sirt1是NAD+依赖性酶,所以补充NMN加速了NAD+的补救生物合成的周转,从而激活了Sirt1反应。Sirt1可以诱导DNA沉默,有助于抗衰老和延长寿命。除了哺乳动物外,有研究还表明,增强NAD+生物合成可以延长酵母、蠕虫和苍蝇的寿命。

NMN对视力退行性疾病的治疗作用 视力障碍的原因复杂多样,但光感受器死亡是多种致盲疾病的终点。光感受器构成神经感觉视网膜中的重要部分,该视网膜是身体中最具代谢活性的组织之一。Lin等研究表明,视网膜功能障碍的多个小鼠模型(光诱导的变性、链脲霉素诱导的糖尿病性视网膜病变和年龄相关的视网膜功能障碍)都表现出早期视网膜NAD+缺乏,而NAD+不仅在三羧酸循环和糖酵解的各个步骤中都执行辅酶功能,还能保持最佳的Sirt3活性。Sirt3和Sirt5在视网膜稳态中起重要作用,NAD+的缺乏引起多种代谢功能障碍(如糖酵解功能障碍和线粒体功能障碍),而且不能适当地对代谢应激做出反应,这最终导致了光感受器的死亡和视网膜变性。研究者发现,补充NMN可恢复小鼠正常的基础糖酵解功能、线粒体功能和适应代谢应激的能力,减少感光细胞死亡,显著改善暗视力和视网膜功能。这些结论支持了使用NAD+中间体NMN治疗视网膜退行性疾病的可能性,为眼科退行性疾病确定了统一的治疗靶点,并提供了有力的治疗途径。由于它可以针对具有多种致病机制的多种疾病进行实施,因此一旦成功实施,这种治疗策略的影响将是深远的。

NMN对代谢性疾病的治疗作用

NMN对2型糖尿病的治疗作用 慢性炎症是造成2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)中胰岛β细胞衰竭的重要因素,暴露于促炎细胞因子如白细胞介素1β(Interleukin 1β,IL1β);肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor α,TNFα),可导致胰岛β细胞死亡并抑制胰岛素分泌。由于胰腺缺乏iNAMPT(胞内Nampt),所以胰岛依赖循环eNAMPT(胞外Nampt)来刺激胰岛素分泌。NMN可以恢复eNampt水平,逆转胰岛素分泌受损状态,保护胰岛免受促炎因子的负面影响。Caton等研究发现,NMN可以改善高果糖组(FRD)小鼠的胰岛功能障碍,逆转FRD和促炎细胞因子介导的编码胰岛标记基因表达的变化,降低促炎因子的表达,恢复胰岛素分泌,改善细胞因子Nampt介导的胰岛功能障碍。综合来看,NMN改善FRD小鼠的胰岛功能,与参与葡萄糖代谢、抗炎和凋亡过程的基因表达的有益变化相关。

NMN对肥胖的治疗作用 肥胖与2型糖尿病的发展密切相关。2型糖尿病主要由于胰岛未能产生足够的胰岛素和葡萄糖代谢组织对胰岛素的敏感性降低。肥胖导致脂肪组织功能失调,促炎细胞因子释放增加,脂肪合成酶分泌增多,这些都促使胰岛β细胞损伤。NMN通过催化哺乳动物NAD+的生物合成,改善胰岛功能障碍,恢复胰岛素分泌。Spinnler等研究发现,Nampt和NMN对人胰岛β细胞的活力没有直接影响,也不会使其凋亡,但能强化葡萄糖刺激的胰岛素分泌,提高了NAD+的水平。运动是抵抗肥胖的有效手段,这是由于运动导致NAD+水平上升,增强了线粒体能量代谢。而NMN也可以提高NAD+的水平,因此理论上施用NMN可以达到与运动同样的减肥效果。Stromsdorfer等比较了腹腔注射NMN小鼠和运动小鼠,结果表明补充NMN增加了脂肪分解代谢,提高了肝脏中的NAD+水平,而运动主要提高了肌肉中NAD+的水平,这提示了基于NAD+前体NMN用于治疗肥胖相关的肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病的可能性。

NMN的应用现状

NMN在医学保健方面的应用

鉴于上述NMN的生物活性,开发以NMN为活性成分的药物成为一个医学热点。美国的Huizenga发明了一组包含NAD+、NMN、NR等活性成分的组合物,可用于抗衰老和抗氧化治疗。吉田大学的Akihiro等发明了NMN和NR及其盐类为原料的药物,可用于治疗角膜障碍。华盛顿大学的Imai研发了用于改善年龄相关的肥胖症、高血脂、2型糖尿病的治疗方法和以NMN为活性成分的药物。Douglas等发明了评估和治疗血管内皮障碍的方法和以NMN作为活性成分的药物。Michael等研发了NMN调节剂(一种神经保护药物),可用于治疗神经变性疾病。

NMN在食品中的应用

NMN在天然食物中广泛存在,蔬菜、真菌、肉类和虾中都发现了NMN。Ummarino等通过新型酶偶联技术还发现人乳和驴乳中存在NMN,人乳中含量较高。加工特性研究发现,NMN在水中或乳中,75 ℃处理5 min,活性稳定;95 ℃处理5 min后活性损失约20%,这表明在巴氏杀菌乳中添加NMN具备理论的可行性。另有口服实验表明,服食较低浓度的NMN,30 min内NMN可以被快速吸收,有效地转运到血液循环,并立即转化为主要代谢组织中的NAD+。此外,在持续12月的干预期中,NMN未显示任何明显的毒性和致死率,也没有严重的副作用,具有较高的食品安全性。目前,日本的Megumi开发了NMN与白藜芦醇的食物组合物。白藜芦醇是一种天然多酚类化合物,可作用为雌激素,具有抗氧化、抗菌、抑制酪氨酸酶的活性、改善代谢综合征、延长寿命的作用。实验证明,该食物组合物可以降低血液中总胆固醇含量,减少心肌梗塞的发病率;降低低密度脂蛋白含量;减少血液中尿酸含量和中性脂肪如甘油三酯含量。以NMN为活性成分的功能性食品有着很大的开发潜力,但有关NMN的人体实验数据较少,人体最大耐受剂量及耐受时间少见报道,因此,关于NMN的人体安全性仍需要进一步探索。在保健食品方面,以NMN为活性成分,付荣昭发明了可用于改善动脉硬化和心血管疾病的保健品、可用于改善帕金森病的保健品和用于抗衰老的保健品。

我国对于NMN的应用现阶段仍集中在医学方面,在食品的应用处于空白阶段。随着对于NMN安全性的进一步揭示,相信未来会有更多添加NMN的食品或保健品造福人类生活。

展望

烟酰胺单核苷酸作为NAD+补救途径中的中间体,具有抗氧化、减少氧化应激的作用,在一些具体疾病的治疗,如脑卒中、心脏缺血再灌注、阿尔茨海默氏病、帕金森病、急性肾损伤、视网膜退行性疾病、2型糖尿病等中也有良好表现。特别是在抗衰老方面,NMN可以减缓生物体的生理衰退,增强能量代谢,延长寿命。鉴于NMN是人体内源性物质,安全性较高,且热稳定性较好,因此NMN作为活性物质在功能食品领域开发中具有广阔前景。但是NMN的合成较为困难,耗时长、成本高、收率低,难以实现工厂化大规模生产,限制了NMN的应用。此外,关于NMN的功能研究大多停留在动物实验上,关于人体实验的数据较少,添加NMN保健品的安全性还不能完全保证,特别是人体长期摄入的安全性还需要更多的实验来证明。

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